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Gru möchte unbedingt der größte Schurke der Welt werden. Um dies zu erreichen, plant er den Diebstahl des Mondes. Dazu benötigt er eine Maschine, die den Mond auf Taschengröße verkleinert. Die befindet sich jedoch unglücklicherweise im Besitz seines Erzfeindes Vector. Die drei Waisenmädchen Agnes, Edith und Margo sollen sie für Gru besorgen. Anfänglich sind die drei für Gru nur Mittel zum Zweck, doch bald empfindet er mehr für das aufgeweckte Trio.

In einem großen Apartmenthaus in Manhattan wird das Leben Max als Lieblingshaustier auf den Kopf gestellt, als sein Besitzer einen schmuddeligen Mischlingshund namens Duke mit nach Hause bringt. Auch wenn sie sich Anfangs nicht riechen können, müssen sie sich schließlich verbünden, denn das weiße Kaninchen Snowball stellt eine Armee von ausgesetzten Haustieren auf, die sich an den Vierbeinern, die glücklich in Familien integriert sind, rächen wollen. Was machen eigentlich unsere Haustiere, während wir den ganzen Tag auf der Arbeit oder in der Schule sind?

Der ehemalige Superschurke Gru ist Familienvater geworden und lebt ein beschauliches Leben mit seinen drei Adoptivtöchtern Margo, Edith und Agnes. Nachdem er scheinbar mit seiner dunklen Vergangenheit abgeschlossen hat, muss er sich nun mit der Organisation von Kindergeburtstagen, ersten unliebsamen Verehrern seiner Töchter und aufdringlichen Verkupplungsversuchen seiner Nachbarin herumschlagen.